朱宝利:人体肠道微生态与慢性疾病

(2019-11-29 14:19)

2019年11月27日,由中国关心下一代工作委员会儿童发展研究中心联合妇幼健康研究会及中国下一代教育基金会联合主办的2019第六届中国婴幼儿发展论坛在北京隆重召开。本次大会同时举办主论坛及三场分论坛,相关职能部门的各级领导、知名的母婴品牌企业、协会机构、行业研究分析师、媒体等参与交流讨论。其中,中国妇幼营养与健康高峰论坛受到了行业的高度关注。

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(参会领导及嘉宾合影)

 

中国科学院微生物研究所研究员、教授朱宝利先生在第六届中国婴幼儿发展论坛-妇幼营养与健康高峰论坛上做主题演讲,以下为演讲实录:

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谢谢大会邀请能有机会和大家交流一下我们做的工作,因为时间的原因我讲我们的工作少一些,我是做基础研究的,做肠道微生态时间比较长。

在座很多人都在关注肠道微生物和婴幼儿健康的研究,我们本身和北京大学妇产科还有协和医院的妇产科合作做了母婴肠道微生物和健康的关系,我自己不是做营养的,也不是妇产科,这块一般来讲我不讲我们跟他们合作的内容,都是像北大医院的主任她去讲,还有协和妇产科主任讲一些,我今天捎带讲一些,更多的是讲我们做肠道微生物的背景的东西。

我在这做一个宣传,其实我个人一直从2016年开始组织国家微生物组中长期的研究计划,现在是叫战略研究计划,关于下一个十四五,还有面临2035大的国家战略研究的项目,叫交叉前沿和颠覆性技术这一块。国家微生物组计划目前是定向准备开始启动,上个周一是在科技部汇报工作18个领域,其中有一个是微生物组,是国家微生物组计划。

其实在2016年,2017年的时候和科技部提到健康,我们人体微生物组织健康基线的时候,或者是健康人的微生物组是什么样的,最早科技部不接受我们做这个,目前接受是因为我们跟科技部交流的情况,他们怎么接受的?其中有一点,我想在座的各种做临床比较多,我做基础的,实际上我认为大家可能会接受我的观点,我们过去几十年做的生物医学基础研究,实际上我们解决谁的问题?根本不是解决中国的临床问题,解决的是欧美的临床问题。这些临床问题是欧美的科学家提出,包括我个人在内,我们很多人是在西方进修过,做过很多的研究把欧美的问题带到中国来。

这么多年,我们自己是没有临床的问题提出来,比如说像提出临床问题是哪一些杂志?是加纳,还新西兰提出一些问题,我们自己确实不多。这是母婴健康的问题,包括营养的问题,我个人认为,我刚才听了几个,目前多数还是西方的数据,所以我们解决的还是西方人的问题。

未来我倒希望,比如说像咱们整体营养这一块,大家提出国家的研发计划,比如说下一个十五五,国家关注的是我们急需的问题,健康的问题还是最重要的,我们其实说实在的,我们整个世界,整个所有的活动都是围绕人的健康来做的。



下面我说一下我们人体微生物组这一块,我是偏向人体肠道微生物,我们在座可能都知道人的身上微生物,肠道微生物占了90%,甚至更多,所以是偏人体肠道微生物这一块。从人体微生物来讲,为什么这么热?其实有根源的,我们在80年代的时候,我们国际上,国内都立国家人类基因组计划的实施。目标是人体基因病,人在出生的时候如果营养不好会影响到整个人生,还不在这个里面,这里面是基因组,Dohad理论主要是表观遗传,大概是影响DNA。

人体微生物组这一块是另外一个部分,我们人的健康是一个什么样的状态?其实人的基因组决定了人的健康的基础,其实出生的时候是营养和人体微生物决定了你的健康状态,实际上是这样的一个目的,所以它非常重要。

早期的时候,80年代末90年代初,人类基因组计划的展开就是为了解决人类的基因病的问题,或者是DNA病的问题。人类基因组计划的启动造成了新的学科是基因组学和生物信息学等一批学科的形成,最关键的就是高通量测序技术的快速发展,这样才有基因组学的发展,才有人体微生物组织。人体的微生物80%以上是没有办法培养的,环境里更是这样,99.9%的微生物是没有办法培养的。怎么办?只有通过测序和分析的方法才知道微生物在干什么,尤其是人体的微生物。

测序要干,测序成本太高了,没有办法做,2001年的时候测一个人的基因组是一个亿美元,我们现在测一个人的基因组是2000块钱人民币,这十几年,将近20年的发展非常快。比如说早期的时候,测一个人体上的微生物的基因是需要10个亿美元,现在测一个人体上的肠道微生物的基因需要5000块钱人民币,目前是非常便宜的,所以才有今天我们怎么样去,突然关注微生物,是因为我们有工具了。

好多人都知道,人类基因组计划2000年完成以后,美国微生物协会会长提出来你做人的基因还不够还要做人体微生物,人体细菌细胞数量是人体自身细胞数量是10倍,所以这个一定是要做的。



后面的问题我讲一下这个概念,2016年有一篇文章说人的细胞和人身上微生物细胞是相等的,不是的,红细胞占了人身上细胞的90%,把红细胞去掉以后有核细胞还是比人身上微生物的细胞少10倍。

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人身上除去肠道,按种类分,从皮肤、鼻腔、口腔、生殖道、肠道都算上,一个人身上有4000种不同的细菌在上面,有400万个微生物的基因。人身上基因是两万到两万三千个,这个差距特别大,所以我们要做人的微生物是因为这个原因,人身上有多少微生物是一万二千到一万五千,是人的肠道里面大概是400到500种。

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还有大的事件做人体微生物研究,做人体微生物研究,欧美,包括中国从2001年开始关注,有几个大的事件,是斯坦福大学David Relman揭开了人类肠道元基因组学的畜牧,花了100万美元用了三个人体肠道微生物的分析,做了两个结论,第一个结论是人肠道里面大约有400种不同的细菌,有80%以上的菌群是没有办法培养的。

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第二个是Heffrey Gordon证明肠道细菌与肥胖相关,可以造成你的肥胖。

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第三个是华大基因,大家知道做基因组的,在世界范围内得到认知是他们做了人的肠道微生物组的数据集,承认华大测序在基因组研究方面是领先国际的。当时主要和欧盟合作,分析获得人类肠道细菌有三百三十万个基因,是人体自身基因数目的150倍。每个人的肠道含有细菌种类平均为300到500种。第二个确认了David Relman教授他的研究成果,我们现在基因数据集主要是在华大,就是人的肠道微生物组的数据主要在华大。

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还有肠型,做营养的各位专家做肠型对这个要关注的,这个目前来讲分肠型,主要分还是在鼠的水平来分,谁的肠道里面,哪一个菌最多就是哪一个肠型。第一个拟杆菌肠型,第二个是普雷沃菌肠型,第三个是瘤胃球菌肠型,这个还是非常粗的,未来我们还是要把第二个峰度的,第三个峰度的都要加上,才能跟营养关联起来。


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你的高蛋白高脂肪的饮食是和肠型一有关系,你的素食和肠型二有关系,这个还是粗的,未来希望做的更细一点。

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还有比较重要的研究成果,这个大家知道就是肠道里面定值微生物和你的遗传背景是有关系的,这个图很复杂,就看右上角的,是微生物,MZ,DZ和UN,你的定值跟部分的肠道微生物定值和你的遗传有关系,但是其实更多的我们现在不了解。

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下一个图是我们看一下,我们基本来看把影响人体健康的主要因素,有三个因素,一个是基因组,环境,把环境和饮食放在一块来看,就是包括饮食。基因组决定了你的健康基础,环境就是饮食和人体微生物组决定你的健康状态。

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另外比较重大的项目的情况,我说一下,第一个是启动人类微生物计划是在2007年的时候是美国启动的,主要是因为2007年的时候还不知道人身上的微生物是什么样子,所以做两件事情,一个是把人的五个器官,还有肠道、鼻腔、口腔、皮肤和生殖系统是什么微生物来做了,分离培养人的肠道微生物,培养了很多,培养了一万多种,还是很少。

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第二期的,我们注意到了,知道了人身上有多少微生物,马上做了妇幼了,现在就是我们跟国家说我们策划了国家微生物组的项目,第一件事还是做妇幼健康的。我有机会改国家微生物组研究报告,有机会你们可以给我提一个建议,1000字左右,可以联系我,前面有我的邮箱,就是这样的。其他还有糖尿病和炎症性肠病是美国做的重点,妇幼健康是第一位的。


2008年欧盟的计划,也是做基因组,但是主要是针对肠道的。这是美国启动的国家微生物组计划。

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元基因组,元基因组学,我是2007年教这个学,是元基因组学对应的英文是metagenomics。宏基因组学用的是megagenomics。微生物组在国外用的比较混乱,是human microbiome。定义就是一样了,微生物组的定义是三个,第一是微生物群,就是微生态,下面是相互作用关系,这是它的定义。如果我们看Microbiota叫微生态,一般我们用就是微生物群,因为是一个新的学科用的比较混乱,给大家讲一下就行了。



这是国家层面定的,微生物组microbiome,包括微生物个体与基因组综合,以及在各生态系统中的种群组成与状态。微生态是microbiota。为微生物组学这个事就是这样了。这个名词就不说了。

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我们做一件事,糖尿病是妊娠糖尿病,我们是跟协和妇产科做的。我们跟协和做的妊娠糖尿病,取了几百个人的样本,是元基因学测序,是四个结论,妊娠糖尿病患者放线菌门显著降低,12属和妊娠糖尿病有关,19个种和妊娠糖尿病有关,差异化种和OGTT结果高度相关。

 

因为我们做了一些干预,因为孕妇,你一旦发现妊娠糖尿病只能用饮食来干预,饮食干预是可以看得出来。我们可以看到蓝圈和黄色的,会用饮食二,或者饮食一,干预可以恢复肠道微生物的状态,恢复的是和血糖降低有关联的,这是我们做的一个结果。

因为时间的关系,我就说这么多,希望给大家提供一些信息。谢谢大家。

 

中国婴幼儿发展论坛是由中国关心下一代工作委员会指导、中国关心下一代工作委员会儿童发展研究中心主办的中国母婴领域产、学、研相结合的年度盛会,是链接各方观点交流融合与业务合作的高层次平台。论坛集学术性、权威性、互动性为一体,汇聚国家部委、行业专家、社会团体、企业代表等关心关注我国婴幼儿行业发展的人士,围绕国家政策、市场洞察、学术研究、科技创新、消费模式、母婴健康等多个关键点进行探讨和交流,推选优秀企业代表及个人,展出优秀企业成果展、落地各项公益项目,推动我国母婴行业健康发展,论坛已成功举办六届。

 

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